Stammzelltherapie bei Beugesehnenverletzungen bei Pferden

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SDFT Verletzungen bei Pferden und Regenerative Medizin

Oberflächliche Verletzungen der digitalen Beugesehne (SDFT) sind ein wesentlicher Grund für Lahmheit und verminderte Sportlichkeit in der Pferdesportbranche. Bei reinrassigen Rennpferden wurde eine Prävalenz von 8 bis 43% beschrieben (Dowling, 2000). Dies ist auf die hohe Prävalenz, die verlängerte Genesungszeit und die hohe Rezidivrate dieser Verletzungen zurückzuführen. SDFT-Verletzungen heilen nur langsam ab, wobei 20-60% der verletzten Rennpferde wieder ihre volle sportliche Leistungsfähigkeit erreichen, aber bis zu 80% der verletzten Rennpferde einer erneuten Verletzung erliegen (Dowling, 2000). Diese Tendenz zur langsamen Heilung und der Aufbau einer mechanisch geringeren extrazellulären Matrix ist wahrscheinlich auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Sehnen minimal vaskularisiert sind, Zellen mit reduzierter mitotischer Wirkung aufweisen und nur wenige Vorläuferzellen im Gewebe vorhanden sind. Jüngste Untersuchungen an mesenchymalen Stammzellen (MSCs) haben die potenzielle Entwicklung des Einsatzes der regenerativen Medizin als potenzielle neuartige Behandlung für SDFT-Verletzungen impliziert.

Oberflächliche Verletzungen der digitalen Beugesehne (SDFT) sind ein wesentlicher Grund für Lahmheit und verminderte Sportlichkeit in der Pferdesportbranche. Bei Vollblutrennpferden wurde eine Prävalenz von 8 bis 43% beschrieben.

Sehnenstruktur in einem Pferd

Sehnen bestehen hauptsächlich aus Wasser (~ 70%); Die restlichen 30% enthalten Kollagen und eine kollagenfreie Matrix. In normalen Beugesehnen ist Kollagen Typ I am häufigsten. Es gibt auch die Typen II, III, IV und V, jedoch in geringeren Mengen an genaueren Positionen innerhalb der Sehne. Typ II kann in knöchernen Insertionen und Bereichen eingesetzt werden, in denen die Sehnenrichtung geändert wird, um einen knöchernen Vorsprung abzudecken. Er ist so ausgelegt, dass er Druck und Zug standhält. Die Typen III, IV und V sind nur in Basalmembranen und Endotendon zu finden. Kollagenmoleküle sind in Mikrofibrillen, Subfibrillen und Fibrillen organisiert und werden weiter in Faszikel eingeteilt, die durch Endotenon-Septa lose getrennt sind, und die verbleibende Matrix besteht aus Tenozyten und Glykoproteinen. Die Zelltypen I, II und III wurden in den Faszikeln von Pferdesehnen erkannt. Die Zuordnung dieser Zellen unterscheidet sich mit dem Alter und kann meistens mit der extrazellulären Matrixsynthese zusammenhängen. In normalen SDFTs wurden mehrere Glykosaminoglykane gefunden, darunter Chondroitinsulfat, Keratansulfat, Dermatansulfat, Heparin, Heparinsulfat und Hyaluronsäure. Proteoglycansdecorin, Fibromodulin und Biglycan treten in der gesamten SDFT auf und beeinflussen die Tenozytenfunktionen, die Kollagenfibrillogenese und die dimensionale Anordnung der Fasern. Dies beeinflusst die Stärke der Sehne. Proteoglykane spielen möglicherweise auch eine Rolle bei der Eindämmung von Wachstumsfaktoren in der Kollagenmatrix.

Sehnen bestehen hauptsächlich aus Wasser (~ 70%); Die restlichen 30% enthalten Kollagen und eine kollagenfreie Matrix.

Sehnenverletzungen des Pferdes

Natürlich vorkommende Sehnenverletzungen werden als „Dehnen, Abrutschen und Reißen der Fibrillen, gefolgt von einer Fibrilolyse“ beschrieben, die mit der „Freisetzung von Enzymen aus beschädigten Fibroblasten und Entzündungszellen“ verbunden ist (Dowling, 2000). Hier beginnt der Heilungsprozess, gefolgt von überlagernden Phasen der Entzündung, Proliferation, Umgestaltung und Reifung. Typ-III-Kollagen ist das erste, das an der Verletzungsstelle integriert wird und die interfibrillären Vernetzungen bildet, die zu einer frühen Festigkeit und Stabilität an der Verletzungsstelle führen. Dann entwickeln sich bald erhöhte Mengen an Typ IV- und Typ V-Kollagen. Nach diesen akuten Phasen werden die Kollagenfasern vom Typ I am deutlichsten, und freie Kollagenfibrillen vom Typ I und Typ III treten in etwas geringeren Mengen bis etwa 6 Monate nach der Verletzung auf. Anschließend überwiegen wieder Kollagenfibrillen des Typs I, was auf eine kontinuierliche Umgestaltung und Normalisierung des Heilungsgewebes hinweist. Ungewöhnlich hohe Konzentrationen an Typ III-Kollagen und das Fehlen einer geradlinigen Anordnung können bis zu vierzehn Monate nach der Verletzung vorliegen. In fibrösem Narbengewebe wird angenommen, dass die abnormale Anordnung und Zusammensetzung der Matrix, die im Vergleich zu durchschnittlichem Sehnengewebe eine noch schlechtere Biomechanik aufweist, und die verringerte Heilungsrate die Ursache für die erhöhte Rate der erneuten Verletzung der SDFT sind. Für weitere Informationen über Sehnen von Pferden und Sehnenverletzungen (mit Ausnahme von Knieverletzungen) empfehle ich, auf zu verweisen Howell Equine Handbook of Sehnen- und Bänderverletzungen.

Natürlich vorkommende Sehnenverletzungen werden als „Dehnen, Abrutschen und Reißen der Fibrillen, gefolgt von einer Fibrilolyse“ beschrieben, die mit der „Freisetzung von Enzymen aus beschädigten Fibroblasten und Entzündungszellen“ verbunden ist.

Aktuelle Therapieoptionen in der Pferdemedizin

Zur Behandlung von SDFT-Verletzungen stehen mehrere derzeit akzeptierte Optionen zur Verfügung. Diese Therapiemöglichkeiten lassen sich in physikalische, pharmakologische und chirurgische Therapien einteilen. Physikalische Therapien in Form von Vereisung, kalter Hydrotherapie, Druckverband und Stillstand gelten als Eckpfeiler in den Anfangsphasen der Behandlung von SDFT-Verletzungen, um Entzündungen und die Wahrscheinlichkeit weiterer Schäden zu verringern. Physiotherapien werden häufig in Verbindung mit Arzneimitteltherapien eingesetzt. Arzneimitteltherapien umfassen üblicherweise entzündungshemmende Mittel, Natriumhyaluronat, polysulfatierte Glycosaminoglycane und Beta-Aminopropionitrilfumarat. Zu den korrigierenden chirurgischen Optionen gehören derzeit die Desmotomie des akzessorischen Bandes, die perkutane Sehnenspaltung, synthetische Sehnenimplantate und Gegenirritationen. Andere, weniger untersuchte Therapieoptionen umfassen therapeutischen Ultraschall geringer Intensität, Niederfrequenz-Infrarotlasertherapie und Therapie mit elektromagnetischen Feldern. Die Ergebnisse solcher Behandlungen waren unterschiedlich, da es nur wenige nachweisbare Daten gab, die belegen, dass eine der oben genannten Therapieoptionen durchweg zuverlässige oder langfristige Vorteile hatte. Dies ist wahrscheinlich teilweise auf die große Variation der Therapietechniken und -präferenzen bei Tierärzten und Besitzern zurückzuführen.

Physikalische Therapien in Form von Vereisung, kalter Hydrotherapie, Druckverband und Stillstand gelten als Eckpfeiler in den Anfangsphasen der Behandlung von SDFT-Verletzungen, um Entzündungen und die Wahrscheinlichkeit weiterer Schäden zu verringern.

Mesenchymale Stammzelltherapie (MSC) in der Pferdemedizin

Mesenchymale Stammzellen sind nicht hämatopoetische Mehrkomponentenstammzellen, die für die Therapie von orthopädischen Verletzungen bei Pferden von Bedeutung sind. Stammzellen werden je nach Entwicklungsstand ihres Spenders entweder als embryonale oder als adulte Zellen eingestuft. Im Rahmen dieser Studie werden adulte Zellen im Mittelpunkt stehen. Adulte Stammzellen sind eine normalerweise in jedem Gewebetyp vorkommende Population von Zellen und tragen dazu bei, während der regulären Zellwechselvorgänge für die richtige Organform zu sorgen. Diese Stammzellen haben auch die Fähigkeit, bei Bedarf aus verschiedenen Gewebsherkünften in andere Zelltypen zu differenzieren, was als Zellplastizität bezeichnet wird. Die Verwendung von MSCs zur Geweberegeneration wurde zunächst auf der Grundlage dieser Idee der Zellplastizität gefördert. Geschädigtes Gewebe würde durch die Injektion von MSCs direkt stimuliert, die Zellen würden die Stelle der Verletzung besiedeln, sich in den geeigneten Zelltyp für dieses Gewebe differenzieren und die Regeneration würde beginnen. Es wurde später festgestellt, dass diese Zellen auch indirekt die Regeneration stimulieren würden, indem sie bioaktive trophische und immunmodulatorische Faktoren produzieren.

Fettgewebe und Knochenmark sind die beiden häufigsten Quellen für MSCs, die in der Pferdemedizin verwendet werden, obwohl Quellen wie peripheres Blut und Nabelschnurblut immer beliebter werden, da sie weniger invasiv sind. Im Vergleich zu MSC beim Menschen sind derzeit keine Charakterisierungsstandards für MSC tierischen Ursprungs verfügbar. Aus diesem Grund verwenden verschiedene Unternehmen unterschiedliche Methoden zur Charakterisierung von MSCs bei Tieren, was es schwierig macht, Forschungsergebnisse und klinische Ergebnisse von MSC-Therapien bei Pferden zu vergleichen. Während MSCs von Tieren anhand ihrer Fähigkeit, an Plastik zu haften und zu differenzieren, klassifiziert werden können, ist ihre Oberflächenantigenexpression immer noch nicht leicht zu identifizieren. Diese begrenzte Verfügbarkeit spezifischer Antikörper in der Veterinärmedizin schränkt die Möglichkeiten einer echten Immunphänotypisierung von MSCs ein.

Ergebnisse aktueller MSC-Studien

Im Jahr 2003 wurde erstmals die Verwendung von MSCs zur Therapie von Sehnenverletzungen bei Pferden definiert, wobei nur fünf Forschungsartikel zu diesem Thema veröffentlicht wurden (Van de Walle, 2016). Nach diesem Ereignis ist der Einsatz von MSCs in der regenerativen Medizin für Pferde in die Höhe geschossen, und Tausende von Pferden werden jetzt mit dieser Methode behandelt. Die Wirksamkeit von MSC-Therapien bei Pferden ist jedoch noch etwas ungewiss, da nicht immer geeignete Kontrollgruppen verwendet werden und andere biologische Faktoren häufig in Verbindung mit Stammzellen verwendet werden. Bisherige Forschungen haben jedoch eine positive Beziehung zwischen der Therapie mit mesenchymalen Stammzellen und der Regeneration gesunder Sehnen bei SDFT-Verletzungen gezeigt, wobei einige eine verringerte Rate an erneuten Verletzungen aufweisen (Badial, 2013; Carvalho, 2011; Godwin, 2013; Guercio, 2015; Smith, 2003).

Insbesondere eine Studie aus dem Jahr 2013 verwendete ähnliche Methoden wie diese Studie. In dieser früheren Studie wurden Läsionen unter Verwendung einer Kollagenase-Gel-Injektion in der Metacarpal-Region der SDFTs von acht Pferden gemischter Rassen induziert. Pferde in der Behandlungsgruppe wurden mit einer interlesionalen Injektion von mesenchymalen Stammzellen aus in Thrombozytenkonzentrat suspendiertem Fettgewebe behandelt. Nach 16-wöchiger Behandlung wurden Biopsien für histopathologische, immunhistochemische und Genexpressionsanalysen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Verwendung von mesenchymalen Stammzellen und Thrombozytenkonzentrat das Fortschreiten von Sehnenläsionen verhinderte, zu einer überlegenen Zellanordnung führte und die Entzündung im Vergleich zur Kontrollgruppe verringerte. (Badial, 2013)

Eine Studie von 2014 an neun Pferden mit vorbestehenden SDFT-Verletzungen ergab Hinweise auf reparative Gewebeprozesse nach der Behandlung mit von Fett abgeleiteten mesenchymalen Stammzellen als Behandlungsmethode (Guercio, 2014). In einer Zweijahresstudie 2012 mit 141 Rennpferden von Klienten mit vorbestehenden Verletzungen wurden Stammzellen aus Knochenmark anstelle von Fettzellen verwendet, es wurden jedoch keine nachteiligen Auswirkungen der Behandlung beobachtet. Es wurde jedoch ein signifikanter Rückgang der Verletzungsraten bei Rennpferden beobachtet (Godwin, 2012).

Obwohl diese früheren Studien alle versucht haben, eine Beziehung zwischen SDFT-Verletzungen und mesenchymalen Stammzellen zu beobachten, gibt es viele verwirrende Faktoren und viele offensichtliche Lücken in dieser Forschung. Einige Studien verwendeten nicht genügend Probanden, um schlüssige Beweise zu liefern, andere verwendeten ein breites Spektrum an Rassen, Altersgruppen, Geschlechtern und Sportarten. Andere verwenden eine unterschiedliche Anzahl von Stammzellen und Behandlungsintervallen. Der vielleicht größte Störfaktor ist, dass die meisten dieser Studien Pferde mit bereits vorhandenen Verletzungen verwendeten, eine große Variation der Verletzungsgröße, des Schweregrads, der Dauer usw. verursachten und nicht feststellten, ob diese Faktoren einen Zusammenhang mit den Ergebnissen hatten. Durch die Verwendung einer größeren Gruppe von Pferden mit Alters-, Geschlechts-, Rassen- und Disziplinbeschränkungen, einer voreingestellten Anzahl von Stammzellen, einer spezifischen Verletzung, eines Behandlungsplans und eines Behandlungsintervalls und durch das Bestreben, Beziehungen zwischen diesen Faktoren und den Ergebnissen herzustellen In neuen Studien sollte versucht werden, Störfaktoren zu reduzieren und schlüssigere Beweise zu erhalten. Ab diesem Zeitpunkt sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Auswirkungen der Stammzelltherapie bei Pferden zu untersuchen.

SDFT-Quiz zu Verletzungen und MSCs

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Verweise

Badial, P., Deffune, E., Borges, A., Carvalho, A., Yamada, A., Álvarez, L., Garcia Alves, A. (2013). Equine Tendinitis Therapie mit mesenchymalen Stammzellen und Thrombozytenkonzentraten: eine randomisierte kontrollierte Studie. Stammzellforschung und -therapie, 4 (4), 1-13. doi: 10.1186 / scrt236

A. Crovace, L. Lacitignola, G. Rossi, E. Francioso (2009). Histologische und immunhistochemische Bewertung von autologen kultivierten mesenchymalen Knochenmarkstammzellen und mononukleären Knochenmarkzellen bei Kollagenase-induzierter Tendinitis der oberflächlichen digitalen Beugesehne eines Pferdes. Veterinary Medicine International, 2010, 1-10. doi: 10.4061 / 2010/25097

Dowling, BA, Dart, AJ, Hodgson, DR und Smith, RKW (2000), Oberflächliche digitale Beugesehnenentzündung beim Pferd. Equine Veterinary Journal, 32: 369–378. doi: 10.2746 / 042516400777591138

Godwin, EE, Young, NJ, Dudhia, J., Beamish, IC und Smith, RKW (2012). Die Implantation von mesenchymalen Stammzellen aus dem Knochenmark zeigt ein verbessertes Ergebnis bei Pferden mit einer Überlastungsverletzung der oberflächlichen digitalen Beugesehne. Equine Veterinary Journal, 44 (1): 25–32. doi: 10.1111 / j.2042-3306.2011.00363.x

Guercio, A., Di Marco, P., Casella, S., Russotto, L., Puglisi, F., Majolino, C., Piccione, G. (2015). Mesenchymale Stammzellen aus subkutanem Fett und plättchenreichem Plasma, die bei Sportpferden mit Lahmheit der oberflächlichen digitalen Beugesehne verwendet werden. Journal of Equine Veterinary Science, 35 (1), 19-26. doi: 10.1016 / j.jevs.2014.10.006

Richardson LE, Dudhia J., PD Clegg, R. Smith (2007). Stammzellen in der Veterinärmedizin - Versuche zur Regeneration der Equidensehne nach einer Verletzung. Trends in Biotechnology, 25 (9), 409-16.

Van de Walle, G., De Schauwer, C., Fortier, L. (2016). Mesenchymale Stammzelltherapie. Equine Clinical Immunology (1. Aufl.) John Wiley & Sons, Inc. Abgerufen von https://lmunet.illiad.oclc.org/illiad/TNF/illiad.dll?Action=10&Form=75&Value=25484